ÖZEL GREENEYE TIBBİ TAHLİL LABORATUARI VE SAGLIK ARACILIK HİZMETLERİ
Sağlıgınız Bizim İçin Önemlidir.


   
  ÖZEL GREENEYE TIBBİ TAHLİL LABORATUARI VE SAGLIK ARACILIK HİZMETLERİ
  HEPATİT
 

 



PORTÖR TARAMALARINIZ GREENEYE GÜVENCESİNDE EKONOMİK VE SÜRATLİ YAPILIR

 

Hepatit tüm dünyada giderek artıyor. Hepatitler siroz ve karaciğer kanserinin en önemli sebebidir. Kan testleriyle kolayca teşhis edilebilmesine rağmen birçok insan Hepatit hastası olduğunu bilmeden hastalığı yakınlarına bulaştırmaktadır.

Hepatit Nedir ?

Hepatit karaciğerin iltihabi hastalığıdır. Birçok bakteri ve virüslerle oluşabilirse de en sık ve en tehlikeli olanları viral hepatit virüsleri denilen A, B, C, D ve E virüsleri ile olanlarıdır.

Viral Hepatit Nedir ?

Viral hepatit, Hepatit A, B, C, D ve E virüslerinin neden olduğu, karaciğere ağır hasarlar verebilen bir enfeksiyon hastalığıdır. Kronikleşme tehlikeleri ve yaygınlıkları nedeni ile en önemlileri Hepatit B ve Hepatit C dir.

Hepatit B ve C Ne Kadar Sık Görülür ?

Dünyada 2 milyar kişinin Hepatit B virüsü ile enfekte olduğu, 350 milyondan daha fazla kişide ise hastalığın kronikleştiği tahmin edilmektedir. Türkiyede 3-4 milyon kişinin Hepatit B ile enfekte olduğu sanılmaktadır.
Tüm dünyada yaklaşık 180 milyon kişinin Hepatit C virüsü ile enfekte olduğu, siroz ve kanser riski ile karşı karşıya kalan 130 milyon kişide de hastalığın kronikleştiği tahmin edilmektedir.
Her yıl 3-4 milyon yeni kişi HCV ile enfekte olurken, pinde hastalık kronikleşmektedir. Türkiyede yaklaşık 600 bin kişinin hepatit C virüsü ile enfekte olduğu tahmin edilmektedir. 

Kronik Hepatit Tedavi Edilmezse Ne Olur ?

Kronik Hepatitler ölümcül olabilen ağır karaciğer yetersizliğine, karaciğer sirozuna ve karaciğer kanserine dönüşme riski taşır. Bu yüzden kronik hastalığın tedavisi ve doktor kontrolü büyük önem taşımaktadır.Hepatit tehlikeli sonuçlara yol açabilen önemli bir hastalıktır.
Merkezimizde Hepatit hastalarının sorunlarına çözüm bulmak, bu hastalığa yakalanmış hastaların yaşam kalitesini iyileştirmeye yardım etmek için Hepatit tanı, tedavi ve takipleri yapılmaktadır.Hepatit enfeksiyonu ile ilgili bütün sorularınızın cevaplarını merkezimizde bulabilirsiniz.

 

 

HEPATİT B İNFEKSİYONUNDA TANI VE TEDAVİ

 

Kimler olası hepatit B enfeksiyonu yönünden incelenmelidir?

 

Yüksek ve orta prevalansa sahip bölgelerde doğan ve bu bölgelerden evlat edinilen kişiler

HBsAg pozitif kişilerle cinsel temasta bulunanlar, HBsAg pozitif kişiyle aynı evde yaşayanlar

İntravenöz ilaç kullanma alışkanlığı bulunan kişiler

Birden çok cinsel partneri bulunan ve cinsel yolla geçen hastalık öyküsü bulunanlar

Homoseksüeller

Hapishanelerde yaşayan kişiler

Kronik ALT ve AST yüksekliği bulunan kişiler

HCV ya da HIV ile enfekte kişiler

Diyaliz hastaları

Tüm gebe kadınlar

Sık sık kan ve kan ürünleri alanlar

Yaşlı bakım evinde kalanlar

Kan ve kan ürünleri ile mesleği nedeniyle sık sık temas eden meslek sahipleri

İmmün yetmezliği bulunanlar veya uzun süre immün süpressif tedavi görenler

 

Serumunda HBsAg pozitifliği saptanan bir hastada öncelikli olarak neler yapılmalıdır?

 

Ayrıntılı anamnez alınmalı ve fizik muayene yapılmalıdır.

Karaciğer hastalığı ve hepatosellüler kanser (HSK) açısından aile öyküsü sorgulanmalıdır.

Karaciğer hastalığı varlığını gösterecek ALT, AST, AP, GGT, Total Bilirubin, Direkt Bilirubin, Total protein, albümin, protrombin zamanı ve tam kan sayımı çalışılmalıdır.

HBV replikasyonunu ve akut-kronik ayrımı için serolojik testler (Anti-HBc IgM ve IgG, HBeAg, anti-HBe, HBV DNA) yapılmalıdır.

Koenfeksiyon olasılığı nedeniyle anti-HCV, anti-HDV ve anti-HIV çalışılmalıdır.

Üst batın ultrasonografisi yapılmalıdır.

 

Akut hepatit B (AHB) enfeksiyonu nasıl tedavi edilmelidir?

 

Akut HBV enfeksiyonu semptomatik veya asemptomatik olabilir. Olguların büyük kısmı anikterik ve/veya asemptomatik seyrettiği için genellikle akut dönemde saptanamamaktadır. Klinik bulgu veren olguların da büyük bir kısmı hastaneye yatırılmadan izlenebilir.

Akut HBV enfeksiyonunda özgün bir tedavi bulunmayıp semptomlara yönelik destek tedavisi yapılmalıdır. Hastalara istirahat önerilir. Diyet kısıtlamasına gerek yoktur. Klinik ve biyokimyasal iyileşme sağlanıncaya kadar alkol alımının yanı sıra; başta analjezik, trankilizan ve sedatifler olmak üzere hepatotoksik ilaç kullanımı yasaklanmalıdır. 

Ciddi kusması olan olgulara metoklopramid ve sıvı-elektrolit desteği yapılmalıdır.

İmmun yetersizliği olmayan, akut hepatit B enfeksiyonlu hastalarda nükleozid analogları kullanılmamalıdır.

Ciddi bulantı-kusması, mental durum değişikliği, hepatik ensefalopati kliniği olan olgular; biyokimyasal olarak bilirubin düzeyi 15-20 mg/dL'nin, protrombin zamanı 17 sn'nin üzerinde olanlar, protrombin zamanı ve bilirubin değerleri 2-3 hafta boyunca stabil seyrederken transaminazlarda hızlı düşüş gösteren olgular hastanede yatırılarak izlenmelidir.

 

Akut hepatit B enfeksiyonu sırasında ALT izlemi hangi sıklıkta yapılmalıdır?

 

ALT, AST, alkalen fosfataz, bilirubin düzeyleri ve protrombin zamanı hastanede yatış süresince haftada bir kez bakılmalı; daha sonra değerler normale dönünceye kadar 2–4 haftada bir takip edilmelidir.

 

Akut  fulminan  hepatit  B  enfeksiyonu nasıl tedavi edilmelidir?

 

Akut Fulminant B hepatiti, sarılık ve koagülopatiyle birlikte karaciğer fonksiyonlarının hızla bozulması ve hepatik ensefalopatinin varlığıyla tanımlanan bir klinik tablodur.  

Hasta mutlaka yoğun bakım ünitesinde izlenmeli ve bir an önce en yakın karaciğer transplantasyonu yapılabilecek merkeze sevki planlanmalıdır. Karaciğer transplantasyonu yapılamayanlarda mortalite yüksektir.

 

İnaktif HBsAg taşıyıcılarında izlem nasıl olmalıdır?

İnaktif HBsAg taşıyıcıları

Tanım:

1. HBsAg+ > 6 ay

2. HBeAg-, anti-HBe+

3. Serum HBV DNA <104 kopya/mL

4. Normal ALT/AST

5. HDV’nin negatif olması

İzlem:

Hastalar ilk yıl 3 ay arayla ALT yönünden izlenmelidir. ALT seviyesi normal ise izlem 6-12 ayda bir yapılmalıdır (III) (1-8)

Hepatosellüler kanser (HSK) için izlem yapılmalıdır (III)

Transaminazlarda yükselme saptanırsa HBV-DNA bakılmalıdır

 

Kronik hepatit B enfeksiyonunda kimler tedavi edilmelidir?

 

1-HBeAg pozitif Hastalar

ALT seviyesi normalin iki katını aşan hastalar spontan HBe Ag serokonversiyonu yönünden altı ay izlenir ve altı ay sonunda ALT hala yüksek, HBV-DNA ≥ 105 kopya/mL,  karaciğer biyopsisinde nekroinflamatuvar aktivitesi ≥ 4 ise tedavi düşünülür.

ALT seviyesi normal ile iki kat arasında olan hastalar 40 yaş üzerinde ise biyopsi yapılmalı ve fibroz ≥ 1 olanlar tedavi edilmelidir.

ALT seviyesi normal olan olgularda 3-6 ayda bir ALT kontrolü, 6-12 ayda bir HBeAg kontrolü yapılır.

2-HBeAg negatif Hastalar

HBeAg negatif, HBV DNA seviyesi ≥ 104 kopya/ml (2000 IU/ml), biyopside kronik hepatit bulunan (HAI ≥ 4 ve/veya fibroz ≥ 2) ALT normal ya da yüksek hastalar tedavi edilmelidir.

3-Siroz hastaları

Kompanse sirozu olan hastalar HBV DNA ≥ 103 ise tedavi edilmelidir.

Kompanse siroz hastalarında ALT yüksek ise diğer nedenler dışlandıktan sonra HBV DNA düzeyinden bağımsız olarak tedavi edilmelidir.

Dekompanse sirozu olan hastalar HBV DNA düzeyinden bağımsız olarak tedavi edilmelidir

4-Ekstrahepatik bulguları olan hastalar

Hepatit B enfeksiyonuna bağlı ekstrahepatik hastalığı olanlarda, aktif HBV replikasyonu varsa antiviral tedavi düşünülmelidir.

 

Kronik hepatit B'de tedaviye yanıt kriterleri nelerdir?

 

Kronik hepatit B’de tedavi yanıtı için kullanılan çeşitli göstergeler (Biyokimyasal yanıt, Virolojik yanıt, Histolojik yanıt ve Tam yanıt) vardır.

Primer yanıtsızlık: En az 24 hafta tedavi uygulanan bir hastada,  HBV DNA seviyesinin 2 log IU/ml seviyesinden daha az düşmesidir

Biyokimyasal Yanıt (BY): Serum ALT seviyesinin normal aralığa gerilemesidir.

Virolojik Yanıt (VY) :Başlangıçta HBeAg pozitif olgularda HBeAg’nin kaybı ve serumda HBV DNA seviyesinin PCR yöntemiyle ölçülemeyecek seviyeye kadar düşmesidir.

Histolojik Yanıt (HY): Histolojik aktivite indeksinde,  tedavi öncesine kıyasla, en az 2 puanlık azalma ve tedavi öncesi biyopsideki fibroz skorunda belirgin iyileşme olmasıdır.

Tam Yanıt (TY): Biyokimyasal ve virolojik yanıtla birlikte HBsAg’nin kaybolmasıdır.

Tedavi Sonu Yanıt: Tedavinin kesilmesi sırasındaki elde edilen yanıttır.

Kalıcı Yanıt: Tedavi kesildikten altı ile 12 ay sonrası elde edilen yanıttır.

 

HBV-DNA yüksek (HBe Ag pozitif için, HBV DNA>20.000 IU, HBeAg negatif için HBV DNA>2.000 IU), ALT’si normal olgularda strateji ne olmalıdır?

 

HBV-DNA’sı yüksek ama ALT değerleri sürekli normal olan (ve siroz olmayan) hastalar 3–6 aylık dönemlerle izlenmeli ama tedavi verilmemelidir. Hastaların ALT seviyesinde 1–2 katlık hafif yükselmeler gözlendiğinde,  izlemler daha sık (1-3 ay)  aralıklarla yapılmalıdır (III). Bu gruptaki genç hastalar için (< 30 yaş) biyopsiye gerek yoktur. Ancak 40 yaşın üzerinde olanlara karaciğer biyopsisi önerilir (III). Biyopside orta/ileri derecede inflamasyon (≥4) ya da anlamlı derecede fibroz (≥ 2) saptananlar için tedavi planlanır.

 

HBeAg pozitif, KHB enfeksiyonunun tedavisinde kullanılan ilaçlar, ilaçların dozları ve tedavi süresi ne olmalıdır?

HBe Ag pozitif hastalarda Standart İnterferon alfa, Pegile İnterferon alfa-2a ve 2b, Lamivudin, Adefovir ve Entekavir ülkemizde mevcut olan ve kullanım onayı almış ilaçlardır ( I ).

 

 

 

 

İlaç

Doz

Süre

Peginterferon alfa-2a

180µg /haftada bir kez 

24-48 hafta

Peginterferon alfa-2b

1.5 µg/kg – haftada bir kez

24-48 hafta

Lamivudin

100 mg/gün

En az 1 yıl*

Adefovir

10 mg/gün

En az 1 yıl*

Entekavir

0.5 mg/gün

1.0 mg/gün**

En az 1 yıl*

* Tedavi AntiHBe oluştuktan sonra enaz 6 ay sürdürülür.

**Lamivudin refrakter veya lamivudine dirençli hastada

 

HBeAg negatif, KHB enfeksiyonunun tedavisinde kullanılan ilaçlar, ilaçların dozları ve tedavi süresi ne olmalıdır?

 

İlaç

Doz

Süre

Peginterferon alfa-2a

180µg /haftada bir kez 

48 hafta

Peginterferon alfa-2b

1.5 µg/kg – haftada bir kez

48 hafta

Lamivudin

100 mg/gün

En az 1 yıl*

Adefovir

10 mg/gün

En az 1 yıl*

Entekavir

0.5 mg/gün

1.0 mg/gün**

En az 1 yıl*

* Tedavi süresi belirsizdir.

**Lamivudin refrakter veya lamivudine dirençli hastada

 

Tedavi takibinde ve tedaviden sonra HBV DNA, ALT düzeyleri hangi sıklıkta izlenmelidir?

 

Pegile IFN alan hastalar:

İlk hafta sonunda, birinci ayda, üçüncü ayda ve daha sonra üçer ay arayla ALT ve diğer karaciğer enzimleri ve tam kan sayımı yapılmalıdır.

Tedavi süresince her 3-6 ayda bir, tedavi bitiminde ve tedavi kesildikten sonra her 6 ayda bir HBV DNA bakılmalıdır.

Nükleoz(t)id  analogu kullanan hastalar:

Tedavi süresince ALT takibi üçer ay ara ile yapılmalıdır.

HBV DNA düzeyleri her 3-6 ayda bir bakılmalıdır.

Tedavi kesildikten sonra ilk üç ay boyunca ayda bir ALT bakılır. ALT düzeyinde yükselme saptanan olgularda HBV DNA ölçülmelidir.

HBV DNA ilk 3 ay boyunca erken relapsı saptayabilmek açısından her ay bakılmalı, daha sonra yanıtsızlarda her 3 ayda bir, yanıtlı olgularda 6 ayda bir bakılmalıdır.

 

Kronik hepatit B enfeksiyonu tedavisi sırasında antiviral direncin takibi nasıl olmalı?

Antiviral ilaç başlanan hastalara 3-6 ay ara ile HBV-DNA ölçümü yapılır.

Aşağıdaki durumlarda direnç geliştiğinden şüphelenilir.

1.      Antiviral tedavi başlanan ve başlangıçta yanıt sağlanan hastada tedavi altındayken HBV-DNA düzeyinde >1 log IU/L artış

2.      Antiviral tedavi başlanan ve başlangıçta yanıt sağlanan hastada tedavi altındayken ALT değerinde yükselme

3.      Klinik kötüleşme: Ciddi alevlenme sonucu, ilerleyici karaciğer hastalığının gelişmesi

4.      HBV DNA polimerazdaki mutasyonların gösterilmesi

Antiviral tedavi başarısızlığı 2 tip olabilir.

1.      -Primer: Antivirale başlandıktan 3 ay sonra HBV-DNA düzeyinde < 2 log 10 düşme olması

2.      -Sekonder: Antiviral ilaç alan hastada HBV-DNA düzeyinde yükselme olması (> 1 log 10) : 1’er ay ara ile 2 tane laboratuvar testi ile ispatlanmalı

 

Kronik Hepatit B enfeksiyonunda “Antiviral ilaç kullanımı sırasında direnç gelişmesi” halinde izlenecek yol ne olmalıdır?

 

Kurtarma tedavisine erken başlanmalıdır (Virolojik breaktrough saptandığı anda).

İlaç tedavisine uyum sorgulanmalıdır.

Yeni bir ajan başlanmadan önce her hastaya uyumsuzluk ile dirençli virüslerin ayırt edilmesi için antiviral direnç düşünülen olgularda direnç mutasyonları araştırılmalıdır.

Lamivudin direnci gelişenler

Lamivudin dirençli enfeksiyonda en uygun tedavi seçeneği adefovir eklenmesidir.

Entekavir kullanılabilir, ancak çapraz direnç artmış riski nedeniyle en uygun seçenek değildir. Lamivudin dirençli mutantlar entekavir direncini artırabileceği için lamivudin kesilmelidir.

Pegile interferon kullanılabilir ancak zayıf etkinlik ve yüksek rebound vardır.

Adefovir direnci  gelişenler

Adefovir monoterapisinde gelişen dirençte lamivudin veya entekavir tedaviye eklenerek kullanılabilir.

Daha önce lamivudin direnci öyküsü nedeniyle, lamivudin tedavisi kesilip adefovire geçilen hastalarda, adefovir direnci gelişirse tedaviye lamivudin tekrar eklenebilir. Ancak yanıtın süresi net değildir ve lamivudin dirençli mutasyonlara tekrar rastlanabilir. Bu olgularda lamivudin yerine entekavir (1 mg/gün) olarak tedaviye eklenebilir.

Lamivudin/adefovir kombinasyonuna dirençli enfeksiyonda tenofovir kullanılabilir.

Entekavir direnci gelişenler

İnvitro çalışmalar entekavir direnci olanlarda lamivudin direnci de göstermiştir. Adefovir ve tenofovire hassastır.

Öncelikle adefovir kullanılabilir.

 

Tedaviye yanıtsız (direnç olmaksızın) KHB enfeksiyonlu hastalarda strateji ne olmalıdır?

 

İnterferon, pegile interferon tedavisine yanıtsız hastalar nükleoz(t)id analoğu antivirallerle tedavi edilmelidir.

Lamivudin tedavisine yanıtsız hastalarda, lamivudin kesilerek, bir başka tedavi seçeneğine (Pegile-interferon, adefovir, entekavir, vb.) geçilmesi önerilmektedir.

Adefovir yanıtsız hastalarda, adefovir kesilerek, bir başka tedavi seçeneğine (Pegile interferon, lamivudin, entekavir, vb.) geçilmesi önerilmektedir .

Entekavir yanıtsız hastalarda, entekavir kesilerek bir başka tedavi seçeneğine (Pegile interferon, adefovir veya lamivudin vb.) geçilmesi önerilmektedir.  


Direnç gelişmeksizin konvansiyonel interferonun, Pegile interferonların, Lamivudinin, Adefovirin, Entekavirin erken kesilmesi sonucunda yanıtsızık olan olgularda tedavi ne olmalıdır?

Aynı ilaçla ya da bu endikasyonda ilk seçenek olan farklı bir ilaçla tekrar tedavi başlanabilir (Uzman görüşü E).

 

Kronik hepatit B enfeksiyonunda kombine tedavinin yeri nedir?

 

Pegile interferon + lamivudin tedavisinin kronik hepatit B de pegile interferon monoterapisine üstünlüğü gösterilmemiştir. Naiv hastalarda pegile interferon ve antivirallerin kombinasyonunun antivirallere göre klinik yararı gösterilmemiştir. Antivirallerin kombinasyonlarının direnç gelişme sıklığını azalttığı bildirilmiştir.

 

Kompanse sirozda tedavi ne olmalıdır?

 

Tedavide lamivudin, adefovir veya entekavir başlangıç tedavisinde kullanılabilir. Lamivudin yüksek dirençden dolayı ilk tercih olmamalıdır.

Pegile interferon lökosit ve trombosit değerleri normal olan ileri fibrozlu ya da iyi kompanse sirozlu hastalarda yakın izlemle verilebilir. Hepatik alevlenme ve buna bağlı dekompansasyon yönünden dikkatli olunmalıdır.

 

Dekompanse sirozda tedavi ne olmalıdır?

 

Transplantasyon için ilgili merkezle işbirliği ile çalışılmalıdır.  Lamivudin, adefovir, entekavir tedavisi uygulanabilir. Lamivudin yüksek dirençden dolayı ilk tercih olmamalıdır. Pegile interferonlar kontrendikedir.

 

Kronik hepatit B enfeksiyonu tedavisi maliyet-etkin midir?

 

Siroz, karaciğer yetersizliği ve hepatosellüler karsinom gibi yüksek morbidite ve mortaliteli komplikasyonlar ile sonlanabileceğinden, KHB tedavisi maliyet-etkindir.

 

Hepatit B Virüs enfeksiyonundan korunmada neler yapılmalıdır?

 

·        Tüm yenidoğanlar HBV’ye karşı aşılanmalıdır; uzun vadede tüm toplum enfeksiyona bağışık olmalıdır.

·        HBV taşıyıcıları ile temas riski olanlar aşılanmalıdır.

·        HBV enfekte bireyle temas sonrasında en kısa zamanda aşı ve gerekirse (temas eden hiç aşılanmamışsa) HBİG uygulanmalıdır.

·        HBV risk faktörü olmayıp da düşük endemisite bölgesindeki izole Anti-HBc pozitif bireyler enfeksiyona duyarlı kabul edildiklerinden rutin aşı şemasıyla aşılanmalıdır.

·        Toplum HBV enfeksiyonunun önemi, bulaş yolları ile korunma konularında bilinçlendirilmelidir.

·        Hamileler HBV enfeksiyonu açısından rutin taranmalıdır.



 

 

 

HEPATİT D ENFEKSİYONUNDA TANI VE TEDAVI

Hepatit D koenfeksiyonunun (akut hepatit D–AHD) laboratuvar tanısı nasıl koyulur? 

 

Koenfeksiyonların çoğu klinik olarak akut ikterik hepatit B enfeksiyonuna benzer.  Karaciğer nekrozu tipik olarak iki pik yapar. İlki HBV’ye bağlı ikincisi HDV’ye bağlıdır. Koenfeksiyonda erken antijenemik faz olmayabilir. HDV’e karşı IgG ve IgM antikorlarının artışı ile karakterizedir. Akut hepatitin başlangıcından itibaren HDV’ye karşı antikor cevabı yavaştır. Başlangıçta HDV’ye karşı IgM cevabı yavaştır. Günler hatta haftalarca gecikebilir. IgG cevabı ilk önce konvelesan fazda görülür. HBsAg pozitifliği ile başvuran hastada HDV koenfeksiyonunu doğrulamak için uzun süreli takip gerekir.

Koenfeksiyonda HBsAg pozitif, antiHBc-Ig M pozitif, anti HDV-IgM pozitif, HDV-RNA  RT-PCR ile pozitifdir.

 

Hepatit D süperenfeksiyonunun laboratuvar tanısı nasıl koyulur?

 

ALT’de bifazik seyir genellikle görülmez. Daha önce HBsAg pozitifliği  bilinen (kronik hepatit B’li) bir olguda akut hepatik hasar var ise (ALT üst sınırın 10 kat ve üzeri) nedenlerinden biri olarak anti-HDV araştırılmalı ve pozitifliği durumunda süper enfeksiyon düşünülmelidir.

HBsAg pozitif,

Anti-HBc IgM negatif olan bir olguda aşağıdaki testlerden herhangi birinin pozitifliği;

Anti-D IgM

Total anti-D

HDV-RNA veya HDAg  ile tanı konur

 

Kronik viral hepatit D  (KHD) enfeksiyonunun   tanısı nasıl konur?

 

HBsAg, anti-HBc IgG, yüksek titrede [1/1000 (100-1000?) ve üzeri] total anti-D  pozitif ve anti-HBc IgM negatif  bir olguda 6 aydan fazla süren aşağıdaki belirteçlerden herhangi birinin pozitif bulunması durumunda kronik hepatit D düşünülmelidir: 

Serum HDV-RNA  PCR

Serum HDAg

Altıncı ay ve sonrasında şüpheli olgularda karaciğer biyopsisinde HDAg saptanması ile tanı kesinleştirilebilir.

 

Akut ve kronik HD enfeksiyonlarının tanısındaki sorunlar nelerdir?

 

Anti-D IgM saptanmasının yaygın kullanılamaması,

HDAg testinin duyarlılığının az olması ve her yerde yapılıyor olmaması

HDV-RNA PCR’nin standardizasyonunun henüz sağlanamamış olması

Standart test olarak total anti-HDV pozıtıflıgınin tıtrasyon yapılamayan olgularda koenfeksiyon, süperenfeksiyon,  kronik enfeksiyonu ayırmada yetersız kalması

Antı HDV’nın geç pozıtıfleşmesı nedenıyle hastalığın erken döneminde tanı değerinin yetersizliği

Serum ve karacığer dokusunda HDV Ag her zaman gösterılememesı

 

AHD  ko  ve  süper enfeksiyonlarında  HBV-DNA ve HDV-RNA arasındaki ilişki  nasıldır ?

 

Akut Hepatit Delta Koenfeksiyonunda hastada aynı anda veya kısa sürede hem akut B hem de akut D hepatit enfeksiyonu söz konusudur. Bu durum oldukça nadirdir ve çoğunlukla damar yolu ile ilaç kullanan kişilerde infekte enjektörlerle meydana gelir. Hastalarda serolojik olarak Akut B ve Akut D ye ait bulgular görülür. Sıklıkla önce akut HBV’ye bağlı HBV DNA pozitifleşir, hepatosit nekrozuna bağlı transaminaz yükselmesi olur. Daha sonra akut HDV’ye bağlı HDV RNA pozitifliği ve ikinci bir atak sonucu yeniden transaminaz yükselmesi görülür.

Nadiren önce akut HDV ye bağlı HDV RNA pozitifliği ve bunu takiben HBV’nin HDV’yi baskılaması ile HBV DNA pozitifliği de olabilir.

Akut Hepatit Delta Superenfeksiyonda ise hasta inaktif Hepatit B vakası ise HBV DNA negatiftir. Hasta Kronik Hepatit B vakası ise HDV’nin etkisi ile zaman içinde HBV DNA yine negatifleşir. Her iki durumda da Delta virusunun alınmasından sonra HDV RNA pozitifleşir ve tipik Akut Delta Hepatiti tablosu görülür, transaminazlar artar. Akut Delta atağının seyrine göre serolojik bulgular değişir.

 

KHD enfeksiyonunda HBV-DNA ve HDV-RNA arasındaki ilişki nasıldır?

 

Kronik Delta enfeksiyonunda tipik olarak HDV virusu HBV virusunu baskıladığı için kanda HDV RNA pozitif buna karşılık HBV DNA negatiftir. Bu nedenle biokimyasal ve klinik olarak aktivite gösteren buna karşılık HBV DNA’sı negatif kronik B Hepatiti vakalarında Delta Superenfeksiyonu düşünülmelidir.

Öte yandan nadiren de olsa KHD de HBeAg pozıtıf bazı hasta gruplarından (HIV enfeksiyonu, transplant hastaları, IV ilaç bağımlıları gıbı) bulaşım olmuş ise HDV RNA ve HBV DNA’nın beraber pozitifliği, hatta sadece HBV DNA’nın pozitifliği de görülebilir. Bu durum yani HBV’nin aktif veya baskın olması tedavide interferon tedavısıne ek olarak nükleozid analoglarının kullanılmasını gerektirir.

 

AHD enfeksiyonunda tedavi ve izlem nasıl olmalıdır?

 

Akut viral hepatitlerin tedavisinde geçerli olan destek tedavisiı dışında ek olarak uygulanabılecek özgün tedavisi yoktur. Fulminant seyıre doğru eğilim gösteren olguların Karacıger tranplant merkezlerinde izlenmesı uygundur.

Akut HDV enfeksiyonunda seyir ko veya süper enfeksiyon olması durumuna göre farklılık gösterir. Koenfeksiyonda aktif bir hepatit B virüs enfeksiyonu da eş zamanlı olarak devam etmektedir. Koenfeksiyon olgularında kronikleşme süperenfeksiyondan daha düşüktür. Akut ko-enfeksiyon tablosu HDV HBV’yi baskıladığından dolayı %90 iyileşme ile sonlanırken, %2-20 oranında fulminant seyir ve bunlarda da %70 mortalite sözkonusu olabilmektedir. Süperenfeksiyon durumunda kronikleşme %70-90 olmaktadır. Kronikleşen olgularda da %70 siroz gelişmektedir.

 

Akut fulminant hepatit D ko ve süper enfeksiyonunda tedavi ve izlem nasıl olmalıdır? 

 

Mortalite oranı çok yüksektir.

Özgün antiviral tedavi söz konusu değildir.

Akut fulminant hepatitlerde uygulanan klasik destek tedavileri uygulanmalıdır, İnfeksiyon, hepatik ensefalopati ve koagulopati ile mücadele edilmelidir.

Olgular transplant merkezlerinde takip edilmeli ve gerekirse karaciğer transplantasyonu uygulanmalıdır.

 

KHD enfeksiyonu tedavisinde tedavi protokolü ve izlem nasıl olmalıdır? 

Günümüzde bu hastaların tedavisinde etkinliği saptanmış tek ilaç interferon-alfa olmasına karşın yapılan son çalışmalarda bu hastaların tedavisinde Pegile-interferon kullanımının etkinliği desteklenmiştir. İnterferon haftada üç gün 9-10 MÜ dozunda veya Pegile-interferon-alfa haftada bir kez olmak üzere en az bir yıl süreyle kullanılmalıdır. Birinci yılın sonunda tedaviye yanıt veren olgularda tedavi ikinci yılın sonuna kadar uzatılmalıdır. İnterferon alfa tedavisinin kontrendikasyonları, yan etkileri, takip şekli kronik hepatit B enfeksiyonundaki uygulamaya benzerdir. Tedavi süresine hasta temelinde karar verilebilir. Tedaviye yanıt vermeyen hastalarda bir yıldan daha uzun süre interferon alfa kullanımını destekleyen yayınlar vardır. Lamivudin, famsiklovir gibi ilaçların etkinliği gösterilememiştir.

 

Tedaviye yanıt nasıl anlaşılır ve tedaviye yanıtsız olgularda izlem nasıl olmalıdır? 

Biyokimyasal yanıt:
Tam yanıt: Serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeyinin normalleşmesi
Kısmi yanıt: Serum ALT düzeyinin bazal değerlerinin yarısına düşmesi

Virolojik yanıt:
Tam yanıt: HDV-RNA’nın saptanamayabilir düzeye inmesi
Kısmi yanıt: HDV-RNA’nın bazal seviyesine göre en az bir logaritma azalması

Histolojik yanıt: İnflamasyon ve fibrozda azalma, nekroinflamatuvar skorda iki ve üzerinde azalma olmasıdır.
Tedavide öncelikle biyokimyasal ve virolojik yanıtlar değerlendirilmelidir. Başarılı Kronik hepatit D tedavisinde beklenen seyir sırasıyla HDV RNA, anti HDV, HBsAg kaybı ve antiHBs pozitifleşmesidir. Ancak bu hedefe varılması oldukça güçtür.

Transaminazlar bir ay arayla izlenmelidir. Virolojik yanıta ise altıncı ayda bakılmalıdır. Birinci yılın sonunda biyokimyasal ve virolojik yanıt alınamayanlarda siroz ve son dönem karaciğer yetmezliğine gidiş hızlıdır.

 

Kombine tedavi gerekli midir? Kombinasyonlar ne olmalıdır?

Bugüne kadar yapılan kombinasyon tedavilerinin tek başına interferon alfa tedavisinden daha yararlı olduğu gösterilmemiştir.

 

ALT normal ve HDV-RNA pozitif olgularda izlem ve tedavi nasıl olmalıdır? 

 

ALT normal ve HDV-RNA pozitif hastalarda klinik ve laboratuvar olarak kronik karaciğer hastalığı bulguları mevcut olgularda veya 6 ayın sonunda HDV RNA pozitifliği devam eden olgularda karaciğer biyopsisi yapılmalıdır.

Biyopside nekroinflamatuvar aktivite ≥ 4 ise tedavi başlanmalıdır.

Nekroinflamatuvar aktivite <4 hastalar kronikleşme, siroz ve HCC gibi komplikasyonlar açısından yüksek riskli olduklarından 6 veya 12 aylık aralıklarla serum ALT düzeyi, HBsAg, anti-HBs, anti-HDV, alfa-fetoprotein düzeyi ve yıllık ultrasonografi ile takibi uygundur.

Tedavi klasik kronik delta hepatiti tedavisi gibidir.

Kompanse sirozlarda KHD enfeksiyon tedavisi ve izlem nasıl olmalıdır?

 

Yakın izlem ile interferon (klasik veya pegile interferon) tedavisi denenebilir. Yan etki ve dekompansasyon riski fazladır. Gerektiğinde doz düzenlemesi ile bu durum aşılmaya çalışılır. Literatürde kompanse sirozlu KHD’li olgularda interferon alfa tedavisi ile karaciğer histolojisinde düzelme saptanan olgular yayınlanmıştır.

 

Karaciğer transplantasyonu sonrası relaps olan hepatit D enfeksiyonunda tedavi ve izlem nasıl olmalıdır ?

 

Bu olgularda hepatit B enfeksiyonunun izlenmesine ek olarak hepatit D enfeksiyonunun göstergeleri de izlenmelidir. Hepatit B enfeksiyonunun önlenmesine yönelik uygulanan tedaviler, hepatit D enfeksiyonunun seyrini de olumlu yönde etkileyecektir.

 

SLE, diabetes mellitus ve kronik böbrek  yetersizliği olan hastalarda hepatit D enfeksiyonunun tedavisi ve izlemi nasıl olmalıdır?

 

SLE’li olgularda kronik HDV enfeksiyon tedavisinde interferon kullanımı kontrendikedir.

DM’lu hastalarda kronik HDV enfeksiyon tedavisinde interferon kullanılabilir.

KBY’liğinde kronik HDV enfeksiyon tedavısı kronik HBV enfeksiyonu gibi değerlendirilmelidir.

 

Tanıda kullanılan moleküler testler nelerdir ve bunlar için referans laboratuvarların seçimi (yapılan yerler ve kullanılan tekniklerin standardizasyonu) nasıl olmalıdır?

 

Serum ve karaciğer dokusundan HDV-RNA tespitinde daha kolay uygulanabilir, daha duyarlı ve kantitatif olan HDV-RNA hibridizasyon ve “Reverse transcripthase polimerase chain reaction” (RT-PCR) yöntemleri kullanılmaktadır. WHO’ nun önerdiği ve en duyarlı yöntem olan RT-PCR’ın henüz standardizasyonu yoktur. Moleküler yöntemler virüs genotiplerinin belirlenmesinde de kullanılmaktadır. Ülkemizde bu testler için referans laboratuvar yoktur.

 

KHD alevlenmelerinde  tedavi ve izlem nasıl olmalıdır?  

 

KHD alevlenmelerinde hastanın karaciğer yetmezliği açısından yakın izlemi, endikasyon durumunda karaciğer transplantasyonu gereklidir. 

 

Ülkemizde hangi  karaciğer hastalıklarında D hepatit virus enfeksiyonu aranmalıdır ?

 

Ülkemizde HBV enfeksiyonu ve buna bağlı Kronik Karaciğer Hastalıkları sık görüldüğü için Delta superenfeksiyonu daima akla gelmelidir. Aşağıdaki gruplar Delta  için taranmalıdır:

·        HBV’ye bağlı her türlü akut veya kronik karaciğer hastalığı

·        Klinik veya laboratuvar bulguları kısa sürede kötüleşen KHB vakaları

·        İnterferon tedavisine iyi cevap vermeyen KHB vakaları

·        Takip sırasında flare (akut atak) geçiren KHB vakaları

·        Genç yaşta HBV’ye bağlı siroz gelişen vakalar

·        Genç yaşta HBV’ye bağlı HCC gelişen vakalar

·        HDV enfeksiyonunun sık görüldüğü bölgelerde yaşayanlar veya buradan göç edenler

·        HBV taşıyıcıları (Yıllık izlem sırasında bakılması önerilir).

 

Üçlü enfeksiyonlarda (KHB+KHC+KHD) takip ve tedavi nasıl olmalıdır?

 

Üçlü enfeksiyonlarda (KHB+KHC+KHD) genellikle dominant ve replikatif fazda olan KHD enfeksiyonudur. KHD’nin KHB ve KHC’yi inhibe ettiği gösterilmiştir.

Özel bir durum olmadıkça (HBV replikasyonu, HCV replikasyonu gibi) bu hastalar da KHD gibi tedavi edilmelidir.

HDV enfeksiyonuna ek olarak HBV ve/veya HCV enfeksiyonu aktivasyonu varsa gerekli nukleozid analogları eklenmelidir.

 

Kaynaklar

 

  1. Alavian SM ,et al. Hepatitis D Virus Infection: Iran, Middle East and Central Asia.Hepatitis Monthly 2005;5:137-143.
  2. Altuğlu I, Ozacar T, Sertoz RY, Erensoy S. Hepatitis delta virus (HDV) genotypes in patients with chronic hepatitis: molecular epidemiology of HDV in Turkey. Int J Infect Dis 2007 Jan;11(1):58-62.
  3. Amarapurkar DN, Patel ND, Kirpalani AL. Monotherapy with peginterferon alpha-2b {12 kDa} for chronic hepatitis C infection in patients undergoing haemodialysis. Trop Gastroenterol 2007; 28(1):16-8.
  4. Bruchfeld A, Lindahl K, Reichard O, Carlsson T, Schvarcz R.Pegylated interferon and ribavirin treatment for hepatitis C in haemodialysis patients.J Viral Hepat 2006;13(5):316-21.
  5. Canbakan B, Senturk H, Tabak F, Akdogan M, Tahan V, Mert A, Sut N, Ozaras R, Midilli K, Ozbay G. Efficacy of interferon alpha-2b and lamivudine combination treatment in comparison to interferon alpha-2b alone in chronic delta hepatitis: a randomized trial. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21(4):657-63.
  6. Casey JL. Hepatitis delta virus: Molecular biology, pathogenesis and immunology. Antivir Ther 1998;  3(Suppl 3): 37-42.
  7. Castelnau C, Le Gal F, Ripault MP, Gordien E, Martinot-Peignoux M, Boyer N, et al. Efficacy of peginterferon alpha-2b in chronic hepatitis delta: relevance of quantitative RT-PCR for follow-up. Hepatology 2006;44:728-735.
  8. Celen MK, Ayaz C, Bayan K, Geyik MF. Therapy of Chronic Hepatitis Delta with Pegylated Interferon-Alpha 2a. 17th Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver. Kyoto, Japan 27-30 March 2007; Abstract: P-0288.
  9. Decock S, Verslype C, Fevery J.Hepatitis C and insulin resistance: mutual interactions. Acta Clin Belg 2007;62(2):111-119.
  10. Erhardt A, et al, Treatment of chronic hepatitis delta with pegylated interferon-alpha2b. Liver Int 2006;26(7):805-10.
  11. Espinosa M, Arenas MD, Aumente MD, Barril G, Buades JM, Aviles B, Carretero D, Alvarez-Lara MA, Carnicer F, Martin-Malo A, Aljama P. Anemia associated with pegylated interferon-alpha2a and alpha2b therapy in hemodialysis patients. Clin Nephrol 2007;67(6):366-73.
  12. Fabrizi F, Takkouche B, Lunghi G, Dixit V, Messa P, Martin P. The impact of hepatitis C virus infection on survival in dialysis patients: meta-analysis of observational studies. J Viral Hepat 2007;14(10):697-703.
  13. Fabris P, Floreani A, Tositti G, Vergani D, De Lalla F, Betterle C. Type 1 diabetes mellitus in patients with chronic   hepatitis C before and after interferon therapy. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:549-558.  
  14. Farci P, et al. Treatment of Chronic Hepatitis D with Interferon Alpha 2a. N Eng J Med 1994;330:88-94.
  15. Farci P,et al. Long-term Benefit of Interferon Alpha Therapy of Chronic Hepatitis D. Regression of Advanced Hepatic Fibrosis. Gastroenterology 2004;126(7):1740-9.
  16. Farci P.Treatment of chronic hepatitis D: New advances, old challenges. Hepatology 2006;44(3):536-539.
  17. Frédéric Le Gal et al, Quantification of Hepatitis Delta Virus RNA in Serum by Consensus Real-Time PCR Indicates Different Patterns of Virological Response to Interferon Therapy in Chronically Infected Patients, J Clin Microbiol 2005; 43(5): 2363–2369.
  18. Gupta S, Valinluck B, Govindarajan S. Detection of hepatitis delta virus in serum and liver tissue by molecular hybridization. Validation of a rapid spot hybridization technique. Am J Clin Pathol 1989; 92: 218–21.
  19. Gunsar F, Akarca US, Ersoz G, Kobak AC, Karasu Z, Yuce G, Ilter T, Batur Y. Two-year interferon therapy with or without ribavirin in chronic delta hepatitis. Antivir Ther 2005;10(6):721-6.
  20. Gürel S. Kronik viral hepatitler. Klinik Gastroenteroloji, ed.Memik F. Nobel ve Güneş Kitabevi, Bursa, 2004:578-589. 
  21. Hsieh TH, Liu CJ, Chen DS, Chen PJ. Natural course and treatment of hepatitis D virus infection. J Formos Med Assoc 2006;105(11):869.
  22. J ardi R, Buti M, Cotrina M, Rodriguez F, Allende H, Esteban R, Guardia J. Determination of hepatitis delta virus RNA by polymerase chain reaction in acute and chronic delta infection. Hepatology. 1995;21:25-9.
  23. Jardi R, et al. Role of hepatitis B,C,and D Viruses in Dual and Triple Infection. Hepatology 2001;34 (2):404-10.
  24. Hoşoğlu S. Hepatit D Virus enfeksiyonunun kliniği ve tanısı.  Viral Hepatit 2007, eds. Balık İ, Tabak F ve Tekeli E. Viral Hepatitle Savaşım Derneği, Oben Matbaası, İstanbul, 2007:273-274
  25. Huang YH, Wu JC, Sheng WY, Huo TI, Chang FY, Lee SD. Diagnostic value of anti-hepatitis D virus (HDV) antibodies revisited: a study of total and IgM anti-HDV compared with detection of HDV-RNA by polymerase chain reaction.
    J Gastroenterol Hepatol 1998;13: 57-61.
  26. Kokoglu OF, Uçmak H, Hosoglu S, Cetinkaya A, Kantarceken B, Buyukbese MA and Ismet Isık O. Efficacy and tolerability of pegylated-interferon alpha-2a in hemodialysis patients with chronic hepatitis C. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006; 213: 575-580.
  27. Lau DT, Doo E, Park Y, Kleiner DE, Schmid P, Kuhns MC, et al. Lamivudine for chronic delta hepatitis. Hepatology 1999;30(2):546-9.
  28. Le Gal F, Gordien E, Affolabi D et al. Quantification of hepatitis delta virus RNA in serum by consensus real-time PCR indicates different patterns of virological response to interferon therapy in chronically infected patients. J Clin Microbiol 2005; 43: 2363–9.
  29. Lok ASF and McMahon BJ. Chronic hepatitis B. AASDL Practice Guidelines. Hepatology 2007;45(2):507-39.
  30. Lok SF, McMahon BJ. Chronic Hepatitis B. Hepatology 2007;45(2):507-39.
  31. McMahon BJ. Selecting Appropriate Management Strategies for Chronic Hepatitis B: Who to Treat. Am J Gastroenterol 2006;101:S7-S12.
  32. Manesis EK et al, Quantitative analysis of hepatitis D virus RNA and hepatitis B surface antigen serum levels in chronic delta hepatitis improves treatment monitoring. Antivir Ther 2007;12:381-8.
  33. Mıstık R. Viral hepatitler. “ Klinisyenler için laboratuar tanı rehberi” ,  Çeviri Editörü. Ulukaya E, Nobel ve Güneş Kitabevi, İstanbul, 2004:639-665. 
  34. Mıstık R. Akut viral hepatitler. Klinik Gastroenteroloji, ed.Memik F. Nobel ve Güneş Kitabevi, Bursa, 2004:558-577. 
  35. Modahi LE, Lai MM.  Hepatitis delta virus: The molecular basis of laboratory. Crit Rev Clin Lab Sci 2000;  37:42-45.
  36. Niro GA, et al. Treatment of Hepatitis D.  J Viral Hepat 2005;12:2-9.
  37. Niro GA, Ciancio A, Gaeta GB, Smedile A, Marrone A, Olivero A, Stanzione M, David E, Brancaccio G, Fontana R, Perri F, Andriulli A, Rizzetto M. Pegylated interferon alpha-2b as monotherapy or in combination with ribavirin in chronic hepatitis delta. Hepatology. 2006;44(3):713-20.
  38. Obermayer-Straub P, Manns MP. Hepatitis C and D, Retroviruses and Autoimmune Manifestations. Journal of Autoimmunity 2001; 16: 275-285.
  39. Örmeci N. Gut 2004;(Supp VI): A-170.
  40. Rendina M, Schena A, Castellaneta NM, Losito F, Amoruso AC, Stallone G, Schena FP, Di Leo A, Francavilla A.The treatment of chronic hepatitis C with peginterferon alfa-2a (40 kDa) plus ribavirin in haemodialysed patients awaiting renal transplant. J Hepatol 2007;46(5):768-74.
  41. Rizetto M, Durazzo M. Hepatitis delta virus (HDV) infections, Epidemiological and clinical heterogenieity. J Hepatol 1991; 13: 116-118.
  42. Rizzetto M. Hepatitis D: Virology, clinical and epidemiological aspects. Acta Gastroenterol Beld 2000; 63:221-224.
  43. Rizetto M, Rosina F. Epidemiology and natural history. In viral hepatitis, Zukerman AJ, Lemon Stanley, Tomas HC (editors). Third Edition, Blackwell Publishing Ltd. 2005: 583-592.
  44. Rönnblom L, Alm GV. Systemic lupus erythematosus and the type I interferon. Arthritis Research & Therapy 2003; 5( 2): 68-75
  45. Ryder SD, Beckingham IJ. ABC of  diseases of liver, pancreas, and biliary system: Acute hepatitis. BMJ 2001; 322:151-153.
  46. hybridization assay for HDV RNA: a sensitive method for the detection of the HDV genome in clinical serum samples. J Med Virol 1990; 30: 20–4.
  47. Soultati AS, Dourakis SP, Alexopoulou A, Deutsch M, Archimandritis AJ. Simultaneous development of diabetic ketoacidosis and Hashitoxicosis in a patient treated with pegylated interferon-alpha for chronic hepatitis C. World J Gastroenterol 2007; 13(8): 1292-1294.
  48. Terrault N, Roche B, Samuel D. Management of the Hepatitis B Virus in the Liver Transplantation Setting: A European and an American Perspective. Liver Transplant 2005;11(7):716-32.
  49. Thibault DL, Utz PJ. Interpreting interest in interferon. Arthritis Research & Therapy 2003; 5: 246-248.
  50. Yalçın K. Hepatit Delta Virüs İnfeksiyonunda Klinik Özellikler ve Tanı .Türkiye’de Hepatit Delta Virüs İnfeksiyonu Kitabı – Karaciğer Araştırmaları Derneği.2005 ; sayfa 52-66.
  51. Yurdaydin C, Bozkaya H, Gurel S, Tillmann HL, Aslan N, Okcu-Heper A, et al. Famciclovir treatment of chronic delta hepatitis. J Hepatol 2002 Aug;37(2):266-71.
  52. Yurdaydin C, et al.  A Pilot Study of 2 Years of interferon Treatment in Patients with Chronic Delta Hepatitis. J Viral Hepat 2007;14 (11):812-816.

 







OZEL GREENEYE TIBBI TAHLIL LABORATUARI

ATATÜRK GİF

GREENEYE LABORATUARI
-sitem.com alt yapısıyıla hazırlanmış içerisinde html,java,grafik,mouse,içerik ve kullanıcılar için bilgiler veren bir sites incelemektesiniz.sitemiz oldukça basit bir şekilde kategori edilmiş aradığınız bilgileri kolay bir şekilde bulmanız için sadeleştirilmiştir.Sitedeki tüm materyaller alt kategorilerden oluşmaktadır.Başlıca kategoriler karışık , içerik , araç ve kısa bilgilerdir.Web sitenize eklediğiniz kodlardan oluşabilecek olumsuz bir durumdan www.greeneyelab.tr.gg sorumlu değildir. Tüm kodlar ,grafikler,araçlar yerli ve yabancı sitelerden toplanıp derlenmiştir.Sitemizin gelişimi için destek verebilir,her türlü olumlu ve olumsuz düşünceleriniz için bizimle iletişim kurabilirsiniz. bu site adem yılmaz tarafından derlenmiştir
Copyright 2008
GREENEYE LABORATUARI

Bu sayfada dakika saniye misafirim oldunuz .....

Sizin kullanmış olduğunuz ip-numaram.com IP adresi » Bu sitemizi ziyaretiniz tıklayın DOST kazanın belki ihtiyacınız olur TÜRKİYE CANIM FEDA

GREENEYE LABORATURI

 
  Bugün 1 ziyaretçi (18 klik) kişi burdaydı!  
 
=> Sen de ücretsiz bir internet sitesi kurmak ister misin? O zaman burayı tıkla! <=